End-to-End: Implementing Continuous Manufacturing in the Pharmaceutical Industry

Original publication from PharmaManufacturing.com

* 아래는 내용의 이해를 돕기위하여 영어 원문을 한글로 번역한 내용으로, 정확한 내용은 위의 영어 원문을 다운로드를 받아 확인하여주시기 바랍니다.

 

원료의약품(API)을 위한 혁신적인 기술

1  원료의약품 생산기술의 변화

원료의약품(API) 분야에서는 각 공정이 배치(Batch) 공정으로 제어되고 있으며, 연속공정 방식은 도입되지 않았습니다. 엄격한 품질 규제를 충족하면서도 안정적인 공급을 위해 배치(Batch) 생산에서 연속 생산으로의 기술 전환에 대한 연구가 진행되고 있지만 실제 적용은 활발히 이루어지지 않고 있습니다.

그러나 최근 인적 오류가 생산 활동에 미치는 영향이 뚜렷하게 보이고 노동력 확보가 어려워 짐에 따라, 공정간 제품을 꺼낼 필요가 없고 생산 시간과 노동력을 줄일 수 있으며 인적 오류 감소를 기대할 수 있는 연속 생산을 점점 더 선호하고 있습니다. 설비의 가동시간에 따라 생산량이 조절되기 때문에 수요 변동에 유연하게 대응할 수 있습니다. 또한, 기존과 같이 시설에 따라 조건을 바꾸면서 스케일업(scale-up)하는 절차가 필요하지 않기 때문에 개발 기간도 단축되어 임상시험용 의약품 생산에서 상업 생산으로의 원활한 전환이 가능합니다. 또 다른 장점은 공정 중 실시간 품질 모니터링을 통하여 신뢰성 높은 품질 보증이 가능하다는 것입니다.

석유화학, 식품 등의 분야에서는 이미 연속생산이 도입되었지만, 제약산업에서는 엄격한 규제로 인해 진전이 더디었습니다. 그러나 앞서 언급한 연속 생산의 장점으로 인해 미국 식품의약국(FDA)는 2004년에 의약품에 연속 생산을 적용하고 2015년에는 연속 생산으로 제조된 의약품을 사용하는 것에 대한 지침을 발표하였습니다. 국제의약품규제조화회의 (ICH, International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Regulations)에서는 2018년에 가이드라인 제정 작업을 시작했으며 실제 적용을 위한 환경 개선을 위해 계속 노력하고 있습니다.

 

2  연속 생산이란?

연속 생산이란 무엇입니까?기존의 배치(Batch) 생산은 원료를 생산 장비에 투입하고 단일 공정의 생산 작업이 완료된 후, 즉시 제품을 꺼내는 생산 방식입니다. 이 방식은 매 공정마다 가동을 멈추고 원료 투입, 생산(반응/정제), 제품 배출 등의 작업을 반복하게 됩니다. 따라서 운전이 복잡하고 더 많은 인력이 필요합니다.

반면 연속 생산은 생산공정이 진행되는 동안 생산설비에 원료를 연속적으로 투입하여 제품을 연속적으로 생산하는 방식입니다. 이를 통해 전체 생산 시설의 운영을 간소화하고 여러 프로세스를 자동으로 제어 및 최적화하여 인적 부담을 줄일 수 있습니다(그림 1 참조).

 

그림 1: 배치 생산과 연속 생산 비교

 

API의 연속 생산에서는 반응 및 결정화와 같은 작업이 연결되고 자동화되며, 이러한 프로세스를 제어하여 노동력을 절약하고 생산성을 향상시킵니다. 원료의약품 생산 규모를 확대/축소하거나 각 생산 규모에 대한 파라미터 조정 및 운영하는데 필요한 시간이 단축되어 원료의약품 및 최종 제품의 조기 시장 출시가 가능해집니다.

제형 품질에 대한 요구가 증가함에 따라 API 품질에 대한 요구도 증가하고 있다. 연속 생산 방식을 도입하면, 생산 공정에 대한 지속적인 모니터링을 통해 품질을 개선하고 안정화하여 부품 누락 위험을 최소화할 수 있습니다. 또한, 생산공정에서 사용되는 용매의 양을 줄이고, 높은 반응률을 달성하여 환경에 미치는 영향을 최소화하고, 생산설비의 개선을 통해 작업장의 위험을 줄일 필요가 있습니다. 이러한 기회를 실현하기 위한 노력은 연속 생산 기술의 실용화를 통해 가능해지고 있습니다.

 

3  이를 실현하기 위해 필요한 기술

연속 생산를 실현하기 위해서 제품과 생산 공정을 완전히 이해하여 안정적인 상태를 보장해야 합니다.

배치(Batch) 생산과 연속 생산의 반응 메커니즘이 다르기 때문에 연속 생산에 적합한 촉매와 생산 효율성을 극대화하기 위한 공정 시스템 엔지니어링 관리 전략을 개발하는 것이 필수적입니다. 또한 연속 생산에서는 생산이 중단되지 않기 때문에 생산 공정을 실시간으로 모니터링하는 측정 기술이 필수적입니다. 특히, Raman및 근적외선 분광법을 이용한 공정 분석 기술(PAT, Process Analytical Technology)을 도입하여 실시간 방출 테스트(RTRT, Real Time Release Testing)를 실행합니다. PAT 외에도 측정하기 어려운 정보를 시뮬레이션 기술을 사용하여 실시간으로 추정합니다. 소프트 센서 기술 또한 주목을 끌고 있습니다. 생산 공정에서 온도, 압력 및 유량과 같은 변수는 센서로 측정할 수 있지만 농도와 밀도는 샘플로 분석해야 합니다. 시간이 많이 걸리는 분석은 고급 제어에 걸림돌이 됩니다. 소프트 센서 기술은 과거 데이터를 기반으로 알고리즘을 구축하여 반응의 변화를 추정할 수 있습니다. 생산 프로세스 전반에 걸쳐 정보를 통합, 제어, 모니터링 및 관리하는 정보 서버를 보유하는 것도 중요합니다. 연속 생산 공정에서 PLC(Programmable Logical Controller)는 반응, 추출 및 결정화와 같은 각 단계를 제어합니다. 따라서 전체 프로세스의 최상위에서 정보를 통합, 모니터링 및 제어하는 것이 필수적입니다. 

또한, 정확도가 높은 소프트 센서와 시뮬레이션을 구현하기 위해서는 공정 정보뿐만 아니라 품질 데이터까지 통합하고 관리하는 것이 중요합니다. 또, 여러 품목을 생산하는 경우에는 레시피 정보 관리도 최우선 과제입니다.

이렇게 분산된 정보를 통합하고 공장을 디지털화 하는 디지털 트랜스포메이션(DX)이 필수적입니다. 따라서 각 PLC와 상위 시스템을 유연하게 연결할 수 있는 시스템을 구축하는 것이 가장 중요합니다. NAMUR는 MTP(Modular Type Package) 개발에 앞장서 왔으며 표준화 프레임워크를 활용할 예정입니다. 통합 정보 서버는 최적의 통합 작업을 원활하고 효율적으로 실행하며, 각 장치 별 최적운영에서부터 전체 최적화에 이르기까지 각 장치를 모니터링하고 관리합니다. 다이나믹 에뮬레이션 기술을 활용하여 각 품목의 연속 생산을 신속하게 생성하고 품질을 모니터링하며 생산 관리를 향상시킬 수 있습니다. 이러한 기술을 통합함으로써 연속 생산은 다품종, 소량 생산 공정에 혁명을 일으키고 제조업에 새로운 가치를 창출할 것입니다. 

 

4  개발 동향

연속 생산 기술은 전 세계적으로 개발되고 있습니다. 독일에서는 매우 유연한 모듈 생산을 위해, 여러 생산 단위공정들을 모듈화하고 연결하여 상호 운용성에 영향을 미치는 plug-and-produce를 목표로 NAMUR에서 MTP 개발을 추진하고 있습니다. 유럽연합(EU), 미국, 호주, 일본 및 기타 국가에서 촉매, 장비 및 제어 기술을 개발하고 있습니다. 미국의 Pharmacy on Demand 프로젝트는 원료 투입부터 정제 가공까지 모든 프로세스를 지속적으로 자동화하는 것을 목표로 하고 있습니다.

일본에서는 2015년에 산학정부 연계 컨소시엄인 Flow Science & Technology consortium (FlowST) 이 출범해, 2021년에는 8개의 민간기업을 중심으로 실용화가 시작되었습니다.

제약 회사의 경우, 주로 유럽과 미국 기업에서 연속 생산을 적극적으로 도입하고 있습니다. 일라이 릴리(Eli Lilly)와 화이자(Pfizer)는 연속 생산에 대한 FDA 승인을 신속하게 취득했으며, 일부 의약품은 이미 상업 생산에 들어갔습니다. 스위스의 Novartis는 연속 생산을 위한 장비 설계 서비스를 제공하는 Massachusetts Institute of Technology와의 공동 연구 결과를 기반으로 CONTINUUS Pharmaceuticals를 설립했습니다. 한국의 SK바이오텍은 석유화학 사업에서 축적된 촉매 및 공정 개발의 기술력을 활용하여 제약의 연속생산을 위해 다수의 배치 생산에 연속생산을 도입하고 있습니다.

일본에서는 Shionogi Pharma가 생산 공정, 임상시험용 의약품 및 원료의약품에 대한 연속 생산 시스템을 구축하기 위해 자본투자를 계획하고 추진하고 있습니다. 또한 Yokogawa를 포함한 7개의 민간 기업과 함께 Pharmira Co., Ltd.를 설립하여 저분자 원료의약품의 연속 생산 기술을 개발하고, CDMO 사업에 기술을 활용하고 있습니다.

 

그림 2: 연속 생산 제약 기술을 향해 나아가는 기업

 

 

5  결론

의약품 생산에서 연속 생산를 완전히 실현하는 데는 많은 기술적 과제가 있습니다. 그러나 연속 생산의 장점은 엄청나며 기술적 문제 해결에 관심이 집중되고 있습니다.

물론 연속 생산을 위한 플랜트 설계도 중요하지만, 이를 유연하고 효율적으로 운영할 수 있는 제어 기술도 매우 중요합니다. 제어 기술의 혁신적인 개발은 앞으로도 계속 기대됩니다.

 

그림 3: 데이터 기반 최적화 솔루션 워크플로우의 예시